Le sorafenib (Nevaxar), un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI), est la seule thérapeutique agréée dans les hépatocarcinomes (HCC) avancés.

Il a été agréé en 2008 sur la base d’une étude pivot mettant en évidence un taux de réponse partielles de 2-4 % – absence de réponse totale – avec une survie totale de 11 mois, rappelle le Pr Olivier Rosmorduc (CHU Saint-Antoine, Paris).

Depuis aucune thérapeutique n’a fait mieux y compris les autres anti-angiogéniques testés.

Or en 2017, pour la première fois depuis 10 ans, deux avancées majeures ont eu lieu.

Dans les HCC avancés naïfs de tout traitement, un nouveau TKI, le lenvatinib (agréé depuis quelques mois dans les cancers thyroïdiens médullaires) a fait la une à l’ASCO…

Nouveaux TKI en première ligne et seconde ligne

Dans une étude internationale de phase III versus sorafénib menée sur près de 500 patients, le lenvatinib est associé à 13,6 mois versus 12,3 mois de survie totale sous sorafénib (1). Et ceci avec un profil de sécurité superposable à celui du sorafénib.

Cette étude de non-infériorité, réussie, lui ouvre donc la voie à une autorisation de mise sur le marché (AMM) en première ligne malgré l’absence de bénéfice en toxicité.

Un autre TKI, le régorafenib, déjà agréé dans le cancer colorectal même s’il est toujours en attente de prix, devrait être bientôt agréé en seconde ligne dans les HCC. En effet dans une vaste étude de phase III menée chez des sujets progressant sous sorafénib, il a permis d’obtenir 10 % de réponse et une augmentation de près de 40 % de la survie totale. A 10,6 mois, on est à 7,4 mois avec les simples soins palliatifs.

Ainsi, une AMM est aussi en cours d’examen à l’agence européenne de médicaments et à la Food and Drug Administartion (FDA) mais en seconde ligne.

Arrivée de l’immunothérapie

Une autre grande avancée en 2017 est la confirmation du potentiel de l’immunothérapie. Présentée elle aussi à l’ASCO, une étude de phase I-II testant l’anti-PD1 nivolumab chez plus de 200 patients en échec au sorafénib ou naïfs, a mis en évidence un bénéfice en seconde ligne dans les HCC avancés liés ou pas à une hépatite virale. Dans cette étude princeps on est à 18 % de réponses : 16 % de partielles plus 2 % de réponses totales.

Chez ces répondeurs la maladie est stable dans 45 % des cas et contrôlée dans 80 % des cas. Et ceci que l’on soit chez des patients naïfs ou en échec après sorafénib. Actuellement la survie totale n’est pas atteinte sachant qu’on est en phase I-II avec escalade de doses, donc à plus de 15 mois de suivi et pour certains à 18 mois.

Une phase II a été immédiatement lancée versus sorafénib. Ses résultats sont attendus à l’ASCO 2018.

Par ailleurs une autre immunothérapie, un anti-PDL1, le durvalumab, a donné de bonnes réponses en phase II versus sorafénib. Il semble avoir un profil de sécurité moins bon que celui du nivolumab dont notamment 20 % de toxicités de grade II-III.

À l’avenir il est donc fort probable que l’on va combiner ces deux types d’immunothérapies, anti-PD1 plus anti-PDL1. Une phase I-II associant trémalilulmab plus durvalumab a démarré.

 

 

Sources : Lequotidiendumedecin.fr, (1) Chen Ann Li . ASCO 2017
(2) Bruix J et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389:56-66
(3) AB El-Khoueiry et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial; Lancet 2017;389:2492-2502

«Le prix de la guérison reste élevé», pointe le professeur d’oncologie pédiatrique Michael Link (université de Stanford, Californie).

Un rescapé sur quatre sortira de sa maladie avec une autre pathologie grave ou potentiellement mortelle ; 2 sur 3 souffriront d’une maladie chronique.

Les efforts sont donc à poursuivre.

Leverage-Your-EffortsPour le Pr Link, l’amélioration de la qualité de vie des malades après leur cancer reposera notamment sur une meilleure identification par des moyens génétiques ou biologiques des enfants vulnérables aux effets toxiques des traitements (car ils ne sont pas tous égaux à ce niveau), et/ou de ceux qui répondent plus ou moins bien aux traitements de façon à pouvoir adapter les doses.

«Nous devons faire avancer les recherches pour comprendre qui sont les enfants les plus vulnérables à la toxicité et élaborer des traitements moins toxiques», confirme le Dr Birgit Geoerger.

Médecin référent en recherche clinique pédiatrique à l’Institut Gustave-Roussy à Villejuif, elle déplore que la recherche sur les traitements du cancer de l’enfant soit à la traîne par rapport aux adultes, «même si cela s’améliore».

«On commence à sentir l’effet positif de la réglementation européenne de 2007 (qui oblige les laboratoires pharmaceutiques à développer une forme pédiatrique pour tous les nouveaux médicaments)», ajoute-t-elle.

 

Sources : figaro.fr, société américaine d’oncologie clinique à Chicago (Asco)